Forschungsmodelle für Multiple Sklerose und Neuromyelitis optica
Um unser Verständnis und letztlich die Behandlung von neuroinflammatorischen Krankheiten wie Multiple Sklerose (MS) und Neuromyelitis Optica Spektrum Erkrankungen (NMOSD) voranzubringen, müssen zunächst charakteristische Veränderungen beim Menschen identifiziert werden. Sodann kann untersucht werden, wie diese Veränderungen in bestimmten Teilen des Immun- und Nervensystems zum entzündlichen Krankheitsprozess beitragen. Eine solche Analyse der genetischen oder phänotypischen Veränderungen erfordert präklinische Testsysteme, das heißt Modelle der Krankheit, mit denen die Situation im menschlichen Körper nachgestellt und untersucht werden kann.
Übliche Modelle, wie die EAE, eine der MS ähnlichen Krankheit, die im Tiermodell ausgelöst werden kann, sind in erster Linie darauf ausgerichtet, die Rolle von bestimmten Immunzellen, den CD4+ T Zellen, im Krankheitsprozess nachzubilden und zu messen. Ähnlich weit entwickelte Modelle und Messmethoden für andere Arten von Zellen oder andere neuroinflammatorische Prozesse gibt es jedoch momentan nicht. Im Konsortium Modeling soll diese Lücke gefüllt werden, indem weitere und verbesserte präklinische Testsysteme entwickelt werden.
Neuromyelitis optica (NMO) ist eine chronisch-entzündliche Erkrankung des zentralen Nervensystems. Bisherige Ergebnisse deuten darauf hin, dass T-Zellen an der Entstehung von NMO beteiligt sein könnten, aber ihre genaue Rolle ist derzeit nicht geklärt.
Das Teilprojekt verfolgt das Ziel, CD4+ T-Zellen in MS- und NMO-Modellen in der Ratte zu beobachten und zu charakterisieren. Die entscheidende Frage ist, wie die gegen das zentrale Nervensystem gerichteten autoreaktiven T Zellen die Reaktion gegen den Wasserkanal Aquaporin-4 (AQP4) modulieren, die an der Auslösung der Krankheit beim Menschen beteiligt ist.
Das Projekt wird am Institut für Neuroimmunologie der Universitätsmedizin Göttingen von Prof. Dr. Alexander Flügel und Dr. Dmitri Lodygin durchgeführt.
Neuromyelitis optica (NMO) ist die einzige Autoimmunkrankheit des zentralen Nervensystems, deren Zielantigen bekannt ist – die Immunantwort richtet sich gegen den Wasserkanal Aquaporin-4 (AQP4). Während vermutet wird, dass diese Immunantwort an der Entstehung der NMO beteiligt ist, ist wenig über die Rolle von T-Zellen für die Aktivierung der AQP4-Antikörper bekannt.
In diesem Projekt sollen Werkzeuge und Modelle etabliert werden, mit denen die Bildung von Aquaporin-4 spezifischen T Zellen im peripheren Immunsystem und ihre Interaktion mit B Zellen während der antigenspezifischen Sensibilisierung untersucht werden können.
Das Projekt wird von Prof. Dr. Thomas Korn (TU München) geleitet.
Die Forscher des Teilprojekts CD8Model gehen der Hypothese nach, dass CD8+ T-Zellen wesentlich an der Entstehung der MS beteiligt sind und deren Erkrankungsbilder bestimmen. Sie vermuten, dass dies in Mausmodellen mit genetisch verändertem T Zellrezeptor (TZR) nachgeahmt werden kann. Ziel des Projekts ist eine umfassende Charakterisierung der autoreaktiven ZNS-spezifischen CD8+ T-Zellantwort in Mäusen und das Hervorbringen neuer CD8+ TZR-transgener Mausmodelle der MS. Diese sollen zum Verständnis der Phänotypen und Funktionen der Liquor- und ZNS-infiltrierenden Zellen beitragen.
Das Projekt wird von Prof. Dr. Manuel A. Friese vom Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf durchgeführt.
Mehrere hochspezialisierte Typen von Zellen des Knochenmarks besiedeln das zentrale Nervensystem (ZNS). Während viele dieser myeloischen Zellen einander sehr ähnlich sind, haben sie doch große Unterschiede in ihrer Funktion bei autoimmunen Entzündungen des ZNS, deren Relevanz noch völlig unklar ist.
Aus diesem Grund zielt das Projekt darauf ab, neue Techniken der Hochdurchsatzsequenzierung und der Zellmarkierung zu nutzen, um myeloische Zellen während der EAE im Mausmodell und der MS beim Menschen neu zu charakterisieren und deren Rolle bei der Entstehung der Neuroinflammation zu klären.
Das Projekt wird von Prof. Dr. Marco Prinz am Institut für Neuropathologie der Universitätsklinikum Freiburg geleitet.
In diesem Projekt sollen verbesserte präklinische Bewertungsstrategien für die wesentlichen Parameter, die den Phänotyp einer neuroinflammatorischen Erkrankung bestimmen, entwickelt werden: Die Schwere der Krankheitssymptome, die Lokalisation der Krankheitsaktivität und das Muster der neuroglialen Schädigung. Insbesondere werden dafür differenzierte verhaltensphysiologische Untersuchungsmethoden genutzt, um das Ausmaß der neurologischen Ausfälle besser zu bestimmen. Außerdem werden neue Ansätze zur Messung der Pathologie der grauen Substanz entwickelt und zelluläre und molekulare Mikroskopieverfahren genutzt, um die Schädigung von Nerven- und Gliazellen im intakten Gewebe zu verfolgen. Diese Ansätze sollen dazu verwendet werden, die Beteiligung neuer krankheitsmodulierender Gene und Signalwege, die in der MS Kohortenstudie identifiziert werden, zu untersuchen.
Das Projekt wird von Prof. Dr. Martin Kerschensteiner (Universität München) und PD Dr. Gurumoorthy Krishnamoorthy (Max-Planck-Institut für Biochemie) durchgeführt.
Das Konsortium Modeling wird von Prof. Dr. Martin Kerschensteiner (Universität München) und Prof. Dr. Alexander Flügel (Universität Göttingen) geleitet.